固体制剂制粒技术应用分享

一 制粒技术概念

制粒（granulation)技术：是把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料加工制成一定形状与大小的粒状物的技术。
                

制粒的目的

改善流动性，便于分装、压片

调整堆密度，改善溶解性能便于服用，方便携带，提高商品价值
防止各成分因粒度密度差异出现离析现象

防止粉尘飞扬及器壁上的粘附

改善片剂生产中压力传递的均匀性

制粒方法

制粒技术的应用：

在固体制剂，特别在颗粒剂、片剂中应用最为广泛。

二  制粒方法

（一）、湿法制粒
        湿法制粒：在药物粉末中加入粘合剂或润湿剂先制成软材，过筛而制成湿颗粒，湿颗粒干燥后再经过整粒而得。湿法制成的颗粒具用表面改性较好、外形美观、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，在医药工业中应用最为广泛。
        湿法制粒机理：首先是粘合剂中的液体将药物粉末表面润湿，使粉粒间产生粘着力，然后在液体架桥与外加机械力的作用下制成一定形状和大小的颗粒，经干燥后最终以固体桥的形式固结。
湿法制粒主要包括制软材、制湿颗粒、湿颗粒干燥及整粒等过程。
        1、制软材：将按处方称量好的原辅料细粉混匀，加入适量的润湿剂或粘合剂混匀即成软材。
制软材应注意的问题
    （1）粘合剂的种类与用量要根据物料的性质而定；
    （2）加入粘合剂的浓度与搅拌时间，要根椐不同品种灵活掌握；
    （3）软材质量。由于原辅料的差异，很难定出统一标准，一般凭经验掌握，用手捏紧能成团块，手指轻压又能散裂得开。

（4）湿搅时间的长短对颗粒的软材有很大关系，湿混合时间越长，则粘性越大，制成的颗粒就越硬。
        2、制湿颗粒：使软材通过筛网而成颗 粒。颗粒由筛孔落下如成长条状时，表明软材过湿，湿合剂或润湿剂过多。相反若软材通过筛孔后呈粉状，表明软材过干，应适当调整。      
        常用设备：摇摆式颗粒机、高速搅拌制粒机
        筛网：有尼龙丝、镀锌铁丝、不锈钢、板块四种筛网。
        3、湿颗粒干燥：过筛制得的湿颗粒应立即干燥，以免结块或受压变形（可采用不锈钢盘将制好的湿颗粒摊开放置并不时翻动以解决湿颗粒存放结块及变形问题）。
        干燥温度：由原料必性质而定，一般为50-60℃；一些对湿、热稳定的药物，干燥温度可适当增高到80-100℃。
        干燥程度：通过测定含水量进行控制。颗粒剂要求颗粒的含水量不得超过2%；片剂颗粒根据每一个具体品种的不同而保留适当的水分，一般为3%左右。
        干燥设备：常用的有箱式（如烘房、烘箱）干燥、沸腾干燥、微波干燥或远红外干燥等加热干燥设备。
        4、整粒：湿颗粒干燥后需过筛整粒以将结成块的粒破碎开，以达到颗粒剂的粒度要求或片剂的压片要求。    
    （1）颗粒剂：可用比制湿颗粒所用筛网目数小且在10目（1号筛）以内的筛网，把不能通过筛孔的部分进行适当解碎，然后再按照粒度要求，按粒度规格的下限，过60目或80目（4、5号筛），进行分级，取10-80目之间的颗粒；
    （2）片剂：颗粒可用比制湿颗粒所用筛网目数大的筛网。
        5、空白颗粒法：对湿、热不稳定而剂量又较小的药物，可将辅粒以及其它对湿热稳定的药物先用湿法制粒，干燥并整粒后，再将不耐湿热的药物与颗粒混合均匀。将仅用辅粒制成干颗粒，再将药物与颗粒混合后（压片或分装）的方法称为空白颗粒法。

（二）、一步制粒
        一步制粒：将原辅料混合，喷加粘合剂搅拌，使粘合剂呈雾状与原辅料相遇使之成粒，同时进行干燥等操作步骤连在一起在一台设备中完成故称一步制粒法，又称流化喷雾制粒。
        特点：在一台设备内进行混合、制粒、干燥，还可包衣，操作简单、节约时间、劳动强度低，制得的颗粒粒密度小、粒度均匀，流动性、压缩成形性好，但颗粒强度小。

（三）、喷雾制粒法

       喷雾制粒：将原、辅料与粘合剂混合，不断搅拌制成含固体量约为50%-60%的药物溶液或混悬液，再用泵通过高压喷雾器喷雾于干燥室内的热气流中，使水分迅速蒸发以直接制成球形干燥细颗粒的方法。
        特点：由液体直接得到固体粉状颗粒，雾滴比表面积大，热风温度高，干燥速度非常快，物粒的受热时间极短，干燥物料的温度相对较低，适合于热敏性物料的处理。

        缺点：设备费用高、能量消耗大、操作费用高。

        抗生素粉针的生产、微型胶囊的制备、固体分散体的研究以及中药提取液的干燥中都利用了喷雾干燥制粒技术。

（四）、干法制粒
        干法制粒：将药物粉末（必要时加入稀释剂等）混匀后，用适宜的设备直接压成块，再破碎成所需大小颗粒的方法。该法靠压缩力的作用使粒子间产生结合力。可分为重压法和滚压法。
        重压法：又称大片法，系将固体粉末先在重型压片机上压成直径为20-25mm的胚片，再破碎成所需大小的颗粒。
        滚压法：系利用滚压机将药物粉末滚压成片状物，通过颗粒机破碎成一定大小的颗粒。
        干法制粒特点：常用于热敏性物料、遇水不稳定的药物及压缩易成形的药物，方法简单、省工省时。但应注意压缩可能引起的晶型转变及活性降低等。

（五）、中药制颗粒
        中药制颗粒：一般多用湿法制粒
        1、药材细粉制粒：当配方的剂量不大时，可将药材磨成100目以上的细粉末，加入适宜的润湿剂或粘合剂制软材，过筛制粒。
        2、药材稠浸膏与药材细粉末混合制粒：将部分药材制成稠浸膏，另一部分药材磨成细粉末，两者混合制成软材，过筛制粒并干燥。本法可用药材的稠膏代替粘合剂，有利于减少片积体积，应用较多。如仅用稠膏为粘合剂时其粘结力不足时，可加入其它粘合剂。        
        3、干浸膏制粒：将配方中的药材（除含挥发性成分的药材外）均经提取并制成干浸膏。将干浸膏碾碎成颗粒；或将干浸膏磨成细粉末后再加入适宜的润湿剂（如适宜浓度的乙醇）制成软材后，制成颗粒。

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高活性固体制剂生产设备和技术的应用

随着医疗技术的迅速发展，越来越多针对特殊病症的特效药在市场上被应用——其中一部分特效药具备高活性或高毒性的特征，它们在生产过程中存在对人体造成危害的风险。因此，越来越多的药企对制药设备提出了高密闭生产的要求。

制药行业一般使用职业接触限值（OEL）来反映劳动者在职业活动中长期反复接触对机体不引起急性或慢性有害健康的容许接触水平。《中国制药工业EHS指南（2016版）》将药物按危险类别分为5个等级（即OEB1-OEB5），以此来界定相关生产设备需要使用的密闭措施以及应达到的密闭条件。

为保护操作员工的人身安全，OEB3等级（OEL＜100 µg/m3）的药物在生产过程中需要评估是否进行高密闭生产，而OEB4（OEL＜10 µg/m3）和OEB5（OEL＜1 µg/m3）的药物在生产过程中则必须应用高密闭的生产设备和技术。本文将介绍在固体制剂生产过程中常用的几种生产设备和技术。

1高密闭设备和技术介绍

1.1隔离器配料站

一般而言，高密闭产线的制药配方中对人体无危害的物料占绝大部分，这些物料可以使用无尘投料站直接加到料斗里；而对人体有危害的物料，则需要在隔离器内进行拆袋、称量和投料。

              Push-push 过滤器

隔离器配置有进风机和排风机，以实时调节工作腔室内的压力，在隔离器内形成一个“微负压”的状态，以此与生产环境保持压力阶梯。隔离器的使用风量较小，一般采用洁净室内取风/排风的方式进行空气交换，所以对过滤器的要求较高，通常会使用带“Push-push”结构的高效桶式过滤器。这种结构的过滤器可以通过简单的操作在洁净室内更换，非常适合在隔离器配料站这种风量不大的设备上应用。

隔离器的操作面配有一个或多个采用气囊密封的玻璃操作门，并会根据客户拆包、称配、投料等要求配置多个操作手套，便于操作人员在隔离器外对内部的设备和物料进行安全操作。隔离器的侧面或者底部会配置一个连续套袋装置或快速传递接口（RTP），用于在操作过程中转移废料/废袋。

固体制剂生产中常用料斗周转物料，所以需要在隔离器上配置剖分阀（也称为SBV、αβ阀等），用于对接料斗，剖分阀通常安装在隔离器下方。

隔离器技术不仅可以应用在配料和投料上，还经常被应用于其他在生产过程中需要手动介入操作的高密闭设备上。

1.2制粒设备：整粒湿法混合制粒机、沸腾干燥机、干式整粒机

高密闭生产线中的工艺设备，在保证生产功能完整性的前提下，还需要考虑如何******程度地降低生产全过程中有害物料的暴露量。

1.2.1湿法制粒机

在条件允许的情况下，理想的状态是在隔离器内完成配料后，直接将原料药投入到湿法制粒机内。这种方式对厂房的布局要求很高，所以出于适用性和密闭性的考虑，高密闭生产线上的湿法制粒机一般采用“料斗重力落料”的方式加料：在湿法制粒机靠近制粒缸体的侧边装一台料斗提升加料机，以提升料斗并与湿法制粒机缸盖上的剖分阀对接，实现密闭加料。

迦南高密闭湿法制粒线

湿法制粒机所有可能与物料接触的活动部件，都需要采取相应的密闭措施。例如，缸体与缸盖之间采用气囊密封，主轴与制粒刀轴采用气密封等。设备上的过滤器等需要与外界进行空气交换的部件，则需要连接至相应的空气处理系统（至少H13过滤等级）中，避免对人体有害的粉末暴露到生产环境中。

湿法制粒机在生产过程中，因为搅拌主轴和制粒刀轴的气密封机构需要不断往缸体内通入压缩空气，即使有过滤器可以泄压，缸内仍然会处于一个相对正压的状态，导致物料暴露的风险提高。为此，需要通过空气处理系统的程序设计，使缸体内部在生产过程中保持“负压”状态，从而降低暴露风险。

在保证生产过程的高密闭性之外，还需要考虑清洁与维护时的安全性。为此，湿法制粒机内部需提供足够的清洗覆盖面积，对设备内与物料接触的表面进行在位清洗，难以完全实现在位清洗的地方也需要保证完全润湿，为人工清洗提供安全的环境。

湿法制粒加料剖分阀

1.2.3沸腾干燥机

从湿法制粒机到沸腾干燥机的物料转移可通过真空密闭上料方式实现，这是一种既便捷又可靠的做法。

沸腾干燥机主机的各处需要在生产过程中保持密闭，各缸之间的密封建议采用“充气密封”方式，配置相应的监测和报警系统，确保干燥过程的密封性。排风系统需配备带高效过滤器的除尘器，并应用袋进袋出（BIBO）技术，提供相对安全的维护和检修环境。沸腾干燥机在生产过程中可能需要取样，因此还要配备一个“密闭取样装置”，在取样过程中也需要防止粉尘泄漏。与其他设备一样，沸腾干燥机也需要配置可以覆盖所有物料接触面的在位清洗结构。

BIBO 过滤器

高活性药物通常具有较高的价值，在生产车间的空间允许的情况下，沸腾干燥机可以配置“翻板出料”功能，以提高物料收得率。

1.2.4干式整粒机

因为不能在生产过程中移出沸腾干燥机的物料仓，干燥完成的物料可通过真空上料机或耐负压缓冲罐转移到整粒机中。

整粒机的出料口需配置主动剖分阀，以便与混合料斗上的被动剖分阀连接，物料经过整粒后直接落入混合料斗。

整粒机上需要配置在位清洗系统，并且清洗系统需要保证不影响整粒过程；为保证排水过程的密闭性，整粒机需要额外配置一个适用于主动剖分阀的“排水装置”，将清洗后的污水引至指定的地漏中。

1.3混合设备：料斗混合机

在生产高活性固体制剂过程中，需要******程度地减少物料在不同设备或容器内的转移过程，以尽可能减少粉尘暴露的环节。所以可以更换料斗的“料斗混合机”是非常适合的混合机类型。

混合料斗需要配置1个或2个被动剖分阀，以实现与工艺设备的密闭对接和物料转运。如果配置1个剖分阀（进料/出料共用），在使用过程中需要频繁翻转料斗以接料或者出料；而配置2个剖分阀（进料/出料各配1个）的方式，虽然操作更方便，但成本会有所上升。

1.4包衣设备

应用在高密闭生产线上的包衣机的主要技术难点：设备高密闭、喷枪调节系统和在线取样功能。

包衣机的密闭进料

为保证生产过程的密闭性，包衣机的进料/出料系统需要考虑使用剖分阀；包衣机的所有视窗、检修门和操作门，以及其他内外连接部位均需要采取有效的密封措施；除此之外，相应的安全检测和连锁报警等功能也需要完整配置，以增加设备的安全性。

包衣过程中的进风、排风系统需要经过高效过滤器处理，以使最终排放的气体不至于暴露过量的有害粉尘。在生产过程中不能打开包衣机的操作门，因此喷枪的雾化、高度和角度等参数都需要自动或远程调节；或者额外给包衣机配置一个隔离器，但采用这种方式，操作仍然不方便，特别是应用在大型包衣机上时。因为同样的原因，包衣机也需要配置一个“密闭取样装置”，以应对生产过程中的取样要求

BGZ系列高端包衣机

包衣机内与物料接触的零部件多、面积大，因此与常规包衣机相比，应用于高密闭生产线的包衣机需要增加更多的清洗点，以便清洗范围可以覆盖到任何一个物料可能残留的部位。

1.5高密闭制粒连线

对于小规格的实验型固体制剂线，还可以将所有工艺设备集成到一个大型隔离器内，通过隔离器的密闭性和可操作性，实现高活性药物的高密闭生产。

由于隔离器的空间、结构和操作限制，隔离器内的设备无法像普通的设备一样使用，在设计这种类型的设备时，需要更多地考虑设备之间的关联性、布局的有效性和操作的便捷性，这就需要制药装备生产商对各种设备有深入的研究和探索。

GL系列高密闭制粒连线

结 语

COVID-19在全球范围内的大规模暴发，将人们对医药行业的关注程度推上了新的高度，越来越多的人期望使曾经的疑难杂症得到解决、新出现的疾病能得到迅速而有效的应对。这同样对制药装备行业提出了更严格和迫切的需求，迦南科技会不断对新型设备的研发加大投入，期盼与药企配合，共同让处于痛苦中的病患看到希望。