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流化床制粒技术

信息来源:本站 | 发布日期: 2021-03-26 | 浏览量:87
概述:流化床制粒技术流化床制粒也称一步制粒法,是将常规湿法制粒的混合、制粒、干燥3 个步骤在密闭容器内一次完成的方法。1959 年,美国威斯康星州的Wurster 博士首先提出流化床制粒技术,随后该技术迅速发展,并广泛用于制药、食品及化工工业。我国于上世纪80 年代相继从Aer…

流化床制粒技术

流化床制粒也称一步制粒法,是将常规湿法制粒的混合、制粒、干燥3 个步骤在密闭容器内一次完成的方法。1959 年,美国威斯康星州的Wurster 博士首先提出流化床制粒技术,随后该技术迅速发展,并广泛用于制药、食品及化工工业。我国于上世纪80 年代相继从Aeromatec 公司、德国Glaft 公司、日本友谊株式会社引进流化床制粒设备。近年来,由于医药行业面临的GMP 认证,流化床在我国药厂已得到普遍应用。我公司将从流化床制粒的原理和优点、流化床类型的选择、流化床制粒过程中设备参数、工艺参数、处方参数对制粒的影响等方面进行综述。

    

1 流化床制粒原理

在流化床制粒机中,压缩空气和粘合剂溶液按一定比例由喷嘴雾化并喷至流化床层上正处于流化状态的物料粉末上。首先液滴使接触到的粉末润湿并聚结在其周围形成粒子核,同时再由继续喷入的液滴落在粒子核表面上产生粘合架桥作用,使粒子核与粒子核之间、粒子核与粒子之间相互结合,逐渐形成较大的颗粒。干燥后,粉末间的液体桥变成固体桥,即得外形圆整的多孔颗粒。因流化床制粒全过程不受外力作用,仅受床内气流影响,故制得的颗粒密度小,粒子强度低,但颗粒的粒度均匀,流动性、压缩成形性好。

2 流化床类型选择

流化床制粒设备有空气压缩系统、加热系统、喷雾系统及控制系统等组成。主要结构由容器、空气分流板、喷嘴、过滤袋、空气进出口、物料排出口等组成。按其喷液方式的不同分为3 类:顶喷流化床、转动切喷流化床、底喷流化床。流化床制粒一般选择顶喷流化床。近年来,为了发挥流化床制粒的优势,亦出现了一系列以流化床为母体的多功能复合型制粒设备。如我公司新推出的多功能流化床、搅拌流化制粒机、转动流化制粒机、搅拌转动流化制粒机等。现我们仅就流化床制粒进行探讨。

3 流化床制粒的优点

尽管流化床制粒受到诸多因素影响,但与其他制粒方式相比,该技术仍具有很多优点。
a .物料的干混、湿混、搅拌、颗粒成型、干燥都在同一台流化床设备内完成,减少了大量的操作环节,节约了生产时间。
b .使生产在密封环境中进行,不但可防止外界对药物的污染,而且可减少操作人员同具有刺激性或毒性药物和辅料接触的机会,更符合GMP 规范要求。
c .制得的颗粒粒度均匀、流动性、压缩成形性好。
d .可使在组分中含量非常低的药物在制得的颗粒中分布更均匀。
此外,流化床还能制得多层和多相的功能性粒子,对人们展示出无穷的魅力。

4 流化床制粒的影响因素

流化床制粒是一个复杂的过程,受到很多因素的影响,可归纳为设备因素、工艺因素、处方因素等。设备因素与制粒机的构造有关,工艺因素与实际的操作条件密切相关,处方因素则与制粒材料和粘合剂的种类与浓度有关。

4.1 设备因素

在流化床制粒机中,空气分流板及容器均对粒子的运动产生影响。其中容器的材料和形状对粒子运动的影响更大。不但要保证物料粉末能达到很好的流化状态,也要使物料不与容器的器壁发生粘附,否则制粒过程中会产生大量细粉。现在容器的材料有多种,主要为含碳量低的不锈钢(sus304),形状基本为下窄上宽的圆柱体或圆锥体,大部分流化床的生产厂家都对筒体采取了抛光处理。在制粒过程中,空气分流板上会放置1 一2 层(180目左右)的不锈钢筛网,不但起到承载物料的作用,在一定程度上也减弱了空气分流板对粒子运动的影响。甚至有早期的国外文献报道空气分流板对粒子运动基本没有影响。

使用顶喷流化床时,喷嘴的位置会影响喷雾均匀性和物料的润湿程度,为使粒径分布尽可能窄,应尽量调整喷雾面积与湿床表面积一样大。如果位置太高,液滴从喷嘴到达物料的距离较长,增加了液相介质的挥发,造成物料不能润湿完全,使颗粒中细粉增多,呈现喷雾干燥现象。喷嘴位置太低,粘合剂雾化后不能与物料充分接触,所得颗粒粒度不均匀,而且喷嘴前缘容易出现喷射障碍。使用转动切喷流化床制粒时,混合器的构造对制粒也会产生很大影响。国外报道曾比较了2 种不同形状叶轮的混合器对制粒的影响,在相同的条件下,参比混合器导致很多湿物料粘附在器壁上,而另一种混合器则无此现象。此外,喷枪的种类(单气流、双气流、高速飞轮和高压无气喷枪等)、过滤袋材质对颗粒质量也有一定影响。

4.2工艺因素

4.2.1 进口温度

进口温度要控制在适当范围。制粒时若粘合剂的溶媒为水,根据物料性质和所需颗粒大小,进温度一般设定在25 一55 ℃ 范围内,有实验证明:相同物料,当进口温度由25 ℃ 升至55 ℃ 时,所得颗粒粒径由450 um 降为240 um。若粘合剂的溶媒为有机溶剂如乙醇等,进口温度应稍低,一般在25 一40 ℃ 范围内。温度过低,溶剂不能及时挥去而使粉末过度润湿,部分物料粉末会粘附在器壁上不能流化,容易造成粒子间粘连而起团。温度过高,进气温度过高,可导致粘合液雾滴被过早干燥而不能有效制粒,还可能引起一些温度敏感型物料性质的变化。干燥时,进口温度一般设为60 ℃ 左右。温度过高,颗粒表面的溶媒过快蒸发,阻挡内层溶媒向外扩散,结果会产生大量外干内湿的颗粒。温度过低,干燥时间过长,会产生很多细粉。

4.2.2 流化风量

流化风量是指进入容器的空气量,应处于一个使物料呈理想流化状态的值。喷浆制粒时,若风量适宜,物料处于很好的流化状态,热交换处于平衡状态,有利于制粒。风量过大,粘合剂水分挥发过快,粘合力减弱,同时粘合剂雾滴也不能与物料充分接触,使颗粒粒度分布宽,细粉多,风量过低时,粘合剂中的溶媒不能及时挥去,物料细粉之间过分粘连,若不及时加大风量,会出现粒径很大的大颗粒,进而形成一个大团块,造成塌床,在工业生产中这是很严重的事故。在制粒过程中,过滤袋上有时会吸附很多物料的粉末,造成实际流化风量的减小,应适当增加流化风量。

4.2.3 雾化空气压力

雾化空气的作用是使粘合剂溶液形成雾滴,雾滴的粒径和制得颗粒的粒径有直接关系,有关专家认为雾化空气压力越大,所得雾滴的粒径越小、越均匀,制得颗粒的粒径就越小。喷雾压力过低时,一方面,雾化液滴增大,另一方面,雾化液滴喷雾锥角减小,润湿粉粒的范围缩小,造成雾化液滴分布不均,容易在局部范围内产生大的湿块。因物料的流化状态会受到流化空气和雾化空气的双重作用,所以雾化空气的压力大小对物料的流化状态亦有较大影响,当增大雾化空气压力时,物料的流化状态会减弱,应增大流化风量;反之则相反,操作中应综合考虑。

4.2.4 粘合剂的流速

粘合剂的流速与进口空气的温度决定着制粒机内的湿度,进口温度不变的情况下,增大粘合剂的流速,粘合剂的雾滴粒径和制粒机内的湿度均增大,湿颗粒不能及时干燥聚结成团,易造成塌床。同样的条件下,粘合剂的流速过低时,颗粒粒径较小,细粉较多,不但操作时间延长,而且容易阻塞喷嘴。必要时,应根据粘合剂溶液的粘度控制流速,若粘合剂的粘度过大,可适当降低粘合剂的流速,但是应提高进口温度,否则容易造成喷嘴阻塞和塌床。粘合剂的粘度低时,流速应大些。

4.3 处方因素

4.3.1 物料的性质

在流化床制粒中,粒径和粒径分布是物料最重要的物理学性质。物料粉末的粒径越小,物料的表面积越大,所需粘合剂的量越大。国外有报道在粘合剂流速不变的情况下,物料粉末的粒径越小,制得的颗粒越小。在物料粉末粒径变小的情况下,欲制得相同的颗粒,应加大粘合剂的流速。但物料粉末的粒径不宜太小,否则粒子间容易产生粘连,不适合流化床制粒。物料的粒径分布宽,制得的颗粒牢固、孔隙率低;反之,制得的颗粒疏松、孔隙率高。

用亲水性材料制粒时,粉末与粘合剂互溶,易凝集成粒,故适宜采用流化床制粒。而疏水性材料的粉粒需依靠粘合剂的架桥作用才能粘结在一起,溶剂蒸发后,形成颗粒。无论是亲水性还是疏水性材料,粉末粒径不应大于280 um ,否则制得的颗粒有色斑或粒径偏大,分布不均匀,从而影响药物的溶出和吸收。通过进料前将原辅料在机外预混可改善制粒效果。

当物料为吸水性物质如淀粉时,由于物料的吸水性会使粉末表面不能完全润湿,应加大粘合剂的流速。即使同一物料,由于含水量不同,粘合剂的流速也不应相同,在粘合剂流速相同的条件下,物料的含水量越大,制得的颗粒越大。物料疏水不易润湿时,不容易制粒,制得颗粒较小,可以尝试用其他的溶媒或向粘合剂溶液中加入表面活性剂来改进。

物料的量对制粒也有很大的影响,当投药量增加时,为了使物料流化,需要增加进风量,同时物料接受润湿的几率减少,喷液速率要相应调整。但是物料量过大,物料粉末不易达到流化状态,而且容易阻塞喷嘴和过滤袋,造成流化风量的降低,影响制粒。

4.3.2粘合剂的选择

粘合剂的作用是在粉末之间形成固体桥,粘合剂的种类、浓度及加入方法均对制粒有很大影响。粘合剂的选择是整个流化床制粒工艺的关键,理想的粘合剂应与物料粉末表面有较好的亲合性以便于润湿相互粘合成粒.高洁等用不同的粘合剂流化床制粒,得到的颗粒在孔隙率、可压性上有很大不同。我公司推荐可供选择的粘合剂主要有聚维酮(P VP )、梭甲基纤维素(CMC )、甲基纤维素( MC )、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP )、轻丙基纤维素(HPc )、阿拉伯胶、桃胶、淀粉等,也可以将其配合使用以获取最佳的效果。

当粘合液粘度较高时,所形成液体桥的结合力相对较强,有能力在微粒、细粒、颗粒之间形成二次和三次凝聚制粒过程,从而制得的颗粒也较大。但浓度过高如以质量分数为10 %的PVP 水溶液为粘合剂,不但容易阻塞喷嘴,而且易造成塌床。浓度较低时,粒子之间的粘合力不够,制得的颗粒小,而且在干燥过程中产生很多细粉,达不到预期效果。有时,用粘合剂的醇溶液制得颗粒较小,细粉较多,可向粘合剂溶液中加入适量的水提高粘合剂的粘度,能明显提高制得颗粒的质量。粘合剂的加入方法有外加法、内加法、内外结合法。大部分情况需采用前两种加入方法。同一种粘合剂采用内加法时,因溶媒挥发较快,不易引发粘合剂的粘性,不容易制得颗粒或制得的颗粒较小。当粘合剂如卡乐康公司生产的善达(部分预胶化玉米淀粉)的粘性特别容易诱发时,可采用内加法,例如制备规格为500 mg 胶囊型对乙酞氨基酚片,只要使用质量分数为85 %的对乙酞氨基酚和质量分数为巧%的善达,就能使片芯达到很好的硬度和小于0.19 %的脆碎度。但粘合剂的用量较小时,不宜采用内加法。

5、实际生产中应该注意的问题

实际生产中,有时会出现起团或塌床的问题,可能是粘合剂的流速和浓度过大,湿颗粒来不及干燥相互粘连在一起所致,也可能是流化床制粒机中相对湿度太大,超过了颗粒本身的临界相对湿度所致,可降低豁合剂流速,在其中加入水或乙醇以降低粘度,同时应该适当加大流化风量并提高进口温度。制粒开始时,因物料的温度还未完全与流化空气的温度一致,粘合剂的溶媒不能完全挥去,所以粘合剂的流速不应过快,同时适当提高雾化压力。待物料的温度与流化空气的温度一致后,应适当提高粘合剂的流速并降低雾化压力。中药颗粒的原料基本为生药粉和浸膏两类,通常不用填充剂。当采用流化床制备中药颗粒时,如选择常用粘合剂,则无法单独以此制粒技术一次性完成颗粒的制备。须在部分工序上与老工艺配合。因此真正达到流化床制备中药颗粒一步化,最可取的方式是以浸膏直接代替粘合剂制粒。浸膏为粘合剂,颗粒色泽和有效成分的含量会随浸膏的收率波动而批量间有差异,颗粒结构疏松,抗揉搓性差,直接作为成品并不理想,但用于压片则质量有明显提高,片表面的高度光洁,完全达到了包糖衣和薄膜衣的要求。用浸膏制备颗粒时,因浸膏制品容易吸湿,应控制环境的湿度,特别是流化空气的湿度。

为保证药品的质量,流化床制粒过程必须不对生产环境形成污染,也不对药物造成污染。进入系统实施流化以及干燥的热空气必须先加热后经中效和亚高效过滤器过滤,必要时还需除湿,保证所用气体干燥洁净,对药物不造成污染。系统所需的压缩空气气源进入流化床前也应具备除湿、除味、除尘等一系列措施。流化床在生产使用中必须定期彻底清洗,尤其在更换药物品种时,清洗更显重要,以防止药物交叉污染和混批、混药。过滤袋一般采用防静电布,每次制粒后都要认真清洗,一方面是卫生学要求,更重要的是一旦过滤袋阻塞,不仅造成流化风量急剧降低,严重影响物料的流化状态,而且会使床体内的粉尘增多,制粒过程不能顺利进行。

当制备填装胶囊用颗粒及包衣用致密的球形颗粒时,应以转动和搅拌流化床制粒为主。

方法:将近十几年来国内外的有关文献近20 篇分类、整理并结合作者实际操作中的体会进行综述。

结果与结论:与其他制粒方式相比,流化床制粒具有制得的颗粒粒度均匀、流动性、压缩成形性好,组分中含量非常低的药物在颗粒中分布更均匀,节约生产时间,更符合GMP 规范的要求等优点。制粒过程中需对设备参数、进口温度、流化风量、粘合剂的性质和物料的性质等综合考虑

【固体制剂】影响流化床工艺过程的关键因素及其后果

自从60多年前面世以来,流化床技术被广泛应用于固体制剂干燥、制粒、包衣和热融等工艺生产。数十年来,自控技术突飞猛进,而设备硬件设计却鲜有重大变革。“顶喷-制粒”和“底喷-包衣”基本成为流化床工艺定律,为人们传唱数十年。本文将介绍影响流化床工艺过程的关键因素及其后果。

自从60多年前面世以来,流化床技术被广泛应用于固体制剂干燥、制粒、包衣和热融等工艺生产。数十年来,自控技术突飞猛进,而设备硬件设计却鲜有重大变革。“顶喷-制粒”和“底喷-包衣”基本成为流化床工艺定律,为人们传唱数十年。

细究流化床日常应用,生产主管常抱怨研发成果难以放大;制粒,特别是包衣耗时漫长;混合效果不佳;产品收率低;产品残留;细粉量过多;喷液损失高;工艺重现性重复性差;产品质量不稳定;设备清洗困难;不易清洁验证等等。直至近十年,得益于工程人员技术觉醒,人们始发现现实之残酷,而将来很美好。

物料运动及其影响

如果物料运动不随机、有规律、受控,不管工艺目的是干燥、制粒或包衣,最终产品容易均匀,质量可得到保障。

固体物料在流化床设备的运动全靠空气驱动。空气分布盘,或称物料底盘的设计和构造就显得非常重要。它决定了进风形式,从而决定了物料运动形态。常见的传统底盘有滤板丝网底盘、“鱼鳞”式、Wurster专用底盘等,如下表。

前二者主要用于物料干燥和制粒。空气基本以垂直方式通过这两种底盘分布于物料下方,如图1

物料基本呈上下垂直运动,且无规律,随机和不受控。其后果是混合效果差,容易造成物料分层,比重大的多存下部,而比重轻的则漂浮在上方;最终产品不均匀,大颗粒和细粉量都比较高;产品必须经过后续整粒,产生更多细粉;大量的细粉容易堵塞除尘过滤器,使收率降低,而干燥时间延长;制粒时采用顶喷,下部为高温区,上部温度较低。不适合热敏产品;无法用于包衣;产品出料比较麻烦。

最常见的出料方式为移出物料容器(这时产品暴露)-密封-提升-翻转-对接出料,粉尘较多;不适合致敏性产品;由于表面不光滑,多丝网或开孔,不易清洗和验证。

       

可行解决方案是采用环形底盘,如图2

环形底盘工作原理:进风通过底盘水平进入,在物料床下方形成气垫,使所有物料被气垫托起;得益于导风槽和负压区作用,物料呈三维螺旋运动形式。因此物料运动受控,有规律而不随机。

结果:不使物料分层,大大改善混合效果;制粒产品无需整粒;提高产品收率,降低过大颗粒和细粉量;提高干燥效率,缩短批时间;可用于制粒和包衣,无需更换底盘或容器。适合先制粒后包衣特殊工艺;可完全实现密闭管道+容器无粉尘出料。产品不暴露,适合致敏性产品;表面光滑无孔无焊点,易清洗和验证。

喷液形式及其影响

分别使用粘合剂或包衣液以制粒或包衣。靠压缩空气雾化液体。而正是高流速的压缩空气使喷嘴周围形成负压区,造成细微颗粒和雾珠在喷嘴外围积聚,而影响雾化效果,甚至部分堵塞喷嘴。人们无从在工艺过程中判断其严重性,也无法在不干预工艺过程情况下清理喷嘴。无论哪种喷液方式,喷嘴都设在设备内部,而不可能被观测到。因上述原因而发生喷液状态和雾化效果在工艺过程中的变化是非人为的,不受控的,不可预测的,而它恰恰是非常重要的,直接影响工艺过程,产品均匀性和产品质量。同时也很难确保工艺重复性和重现性。其它现象及其成因和后果:

顶喷制粒,喷液方向与流化床空气运动方向相逆,易出现“喷雾干燥”现象,造成喷液损失;物料床下部处于高温区,细重的物料长时间受高温影响,不利于生产热敏产品;物料床温差(底高-上低)和湿度(底低-上高)差异大。温湿度控制不易,制粒过程难掌握和控制,见图3;由于上一项所述现象,上部容易出现冷凝,而出现物料粘壁;不宜用于包衣;制得的颗粒须整粒。

底喷Wurster包衣,见图4。小试和中试设备(18英寸以下)采用单隔圈。生产型设备(24英寸以上)为多隔圈,最多可达7个隔圈,工艺放大比较困难;生产型所产得的产品包衣层均匀性远较单隔圈所得差。产品均匀性较差;相当比例的喷液没有接触产品被垂直进风带离隔圈,造成不可忽视的喷液损失;隔圈外围风量低,回落的物料容易粘合,形成连体;干燥效率低,批周期长;多隔圈设计难以适合热融包衣;较窄的粒径适应范围,不能适合50μm以下的产品包衣。

可行解决方案,采用360°环形全方位底置喷盘,如图5和图6:制粒包衣转换无需更换物料槽和喷液装置;从小试到大生产设备都是单喷盘,便于工艺放大;单喷盘,完全实现喷液速率和喷液量自动控制和数据记录;喷液方向与进风方向相同,无“喷雾干燥”现象;置于物料床底部,直接喷液给物料,喷液损失小于1%,可忽略不计;喷盘置于底部,使产品立即降温,保护产品,适合热敏产品;利于温湿度控制,便于过程监控,避免出现冷凝粘壁;特殊负压补偿设计,防止破坏雾化和喷液效果;上下雾化压缩空气压力和温度可分别可调,以适合特殊材料和工艺;制粒无需整粒。包衣层更均匀;可处理最小10μm细粉,大至2mm直径颗粒或微丸;实现热融工艺。

除尘方式及其影响

这是一个经常被人们忽略的技术问题。它轻则影响干燥时间,重则影响产品收率,甚至工艺过程成败。常见的流化床机内除尘有以下数种方式:单室或双室振动过滤器除尘,也称被动式除尘;被动除尘效果欠佳,附着在过滤器表面的潮湿产品不易被清除;除尘过程无干燥效益,压差容易提高,延长干燥时间,甚至影响流化态;为获得足够的过滤面积,机体一般呈倒锥形,须加高,热损失增加,上部温度降低,冷凝现象容易在上部出现,造成粘壁和清洗问题;一个整体的过滤器,如出现泄漏需整个更换,成本较高;大量细粉附着在过滤器表面,出料时回落到产品表面,而这些细粉并没充分参与工艺过程。

脉冲压缩空气反吹过滤器除尘(7),过滤器呈圆柱形,使风速在过滤器下端有提速现象,被清除的粉尘不易被反吹回物料床;过滤器被轮流反吹,总有许多被吹离的粉尘被周围在过滤状态的过滤器吸附,总是回不到物料床;压缩空气反吹无干燥效果,还会失压降温,容易在过滤器表面出现冷凝水,吸附产品后,使除尘更艰难;与振动式一样,为获得足够的过滤面积,机体许加高,并且多为倒锥形的。同样有粘壁和清洗困难问题。

流化床空气动态反吹过滤器除尘(8),过滤器为倒锥形,无空气流速提速现象,有效将粉尘吹回物料床;采用经加热,除湿和过滤的流化床空气反吹,有干燥过滤器效果,保持过滤器表面干燥,无冷凝现象;连续循环反吹,无脉冲现象;特殊反吹设计,不使相邻过滤器吸附被清除的粉尘;锥形,非圆柱形过滤器,大大增加过滤面积,无需提高主体设备高度,减小清洗面积;单体独立过滤器,个别因磨损泄漏,单独更换,无需整体更换,降低成本。

     

     

     

 

前文提到的环形底盘、360°环形喷盘和流化床空气动态反吹除尘都是德国Innojet公司的技术专利。它们成功解决了许多日常流化床工艺技术问题。这些当今新技术可以使企业提高产品质量;缩短批周期;降低物料和喷液损耗,提高产品收率;降低人为因素,提高重现性和重复性;多种工艺可能。

本文由中翔技术有限公司提供 本文来源:《制药业》

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